Kayseri’de bilinen ilk yerleşim, İskanı Erken Tunç Çağında başlayan Kültepe (Kaniş/Karum) dir. Kültepe’yi Hitit öncesi Anadolu’nun yerli halkı olan Hatti’ler kurmuşlardır. Kültepe’nin hemen yanı başında yer alan ve Asurlu tüccarlarca kurulan Karum’da (Pazar yeri) 1948 yılından beri devam eden kazılarda, bu döneme ışık tutan 20.000 ‘in üzerinde çivi yazılı tablet bulunmuştur. Bu metinler ticari ilişkiler,antlaşmalar ve mektupları içermektedir. Kültepe, M.Ö. 4000 yıllarından Roma Çağı sonuna kadar devamlı olarak iskan görmüştür.
M.Ö. 11 ve 7. Yüzyıllarda , Erciyes’in eteğinde yer alan Mazaka şehri kurulmuştur. M.Ö. 6 ve 5. Yüzyıllarda bu bölge, Med ve Perslerin egemenliğine girmiştir.
M.Ö. 280 yıllarında kurulan Bağımsız Kapadokya Krallığının başkenti olan Mazaka, bu dönemde 400 bin nüfuslu büyük bir şehirdi. M.S. 17 yılında Roma Devletinin eline geçen Mazaka, Romanın bir eyaleti olmuş ve ismi, Kaisareia olarak değiştirilmiştir.
395 yılında Doğu Roma (Bizans) İmparatorluğu içerisinde yer alan bu bölgede, büyük bir şehir olarak yerini korumuştur. 691 ve 721 yıllarında Kayseri, kısa sürelerle Arapların akınlarına uğramış ve 1071 yılında Malazgirt zaferinden sonra Türk topraklarına katılmıştır.1127 yılında Danişmendlilerin, 1162 yılında ise Anadolu Selçuklularının olan şehir, Selçuklular zamanında Konya’dan sonra ikinci başkent olmuştur. 1244 yılında İlhanlıların saldırısına uğramış, bir süre Moğol-İlhanlı valilerince yönetilmiştir.
Kayseri, 1343 yılında Eretna Beyliğinin, 1398 yılında Osmanlıların eline geçmiştir. 1402 yılında Ankara savaşından sonra Karamanoğullarının ve Dulkadiroğlularının olan şehir, 1515 yılında Yavuz Sultan Selim’in Iran seferi dönüşünde kesin olarak Osmanlı imparatorluğuna bağlamıştır.
